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Nature 综述:自身抗体 — SLE 发病之槛

2014-12-17    

对自身抗体阳性而无自身免疫症状的患者的认识正在逐渐深入中:这些患者中的一部分可能正处于如系统性红斑狼疮(SLE)等疾病的亚临床阶段,而其余大部分个体可能终生不会发展成 SLE 或其他自身免疫性疾病。


自身免疫反应的高发生率提示自身抗体是正常免疫反应的组成部分,同时也有数据证明某些自身抗体具有重要的免疫调节功能。


基于上述结果,研究者提出如下疑问:自身免疫反应于何时开始、又如何发展成为典型的自身免疫疾病?


如果亚临床自身免疫反应发展成 SLE 等典型临床疾病的转变过程可以预测,那么医师就有机会采取更早、更有效的治疗手段,甚至可以实现疾病的完全治愈。


此外,加强对自身抗体选择性持续监测的机制研究有助于甄别阻断或预防疾病转化的新方法。


来自美国 Hershey 医疗中心风湿科的 Olsen 博士等人针对当前 SLE 相关自身抗体对无症状患者作用的研究进展发表了一篇综述,文中提出了作者关于自身抗体对疾病发展作用的观点。该综述发表于 2014 年 3 月的 Nat Rev Rheumato 杂志上。


SLE 是一种典型的自身免疫性疾病,患者体内可检测出多种特异性自身抗体。现阶段 SLE 患者的预后已得到了明显改善,5 年生存率可超过 90%。


然而由于 SLE 常于青年发病且可引起不可逆的器官损害,使患者长期遭受病痛折磨并寿命缩短,仍对医疗提出了巨大挑战。


事实上,即使应用目前最强的免疫抑制治疗方案,医师仍不能避免或逆转在 SLE 病情早期即出现的器官损害。残酷的现实激发了人们对甄别 SLE 亚临床疾病状态及提高早期诊断的兴趣。


存在自身抗体是 SLE 典型的特征;SLE 这一临床综合征集合了一系列相互独立的非特异性临床症状,同时也存在抗核抗体(ANAs)。


ANAs 最初使用 LE(红斑狼疮)细胞检测法进行检测,即:发现吞噬细胞吞噬了白细胞的多形细胞核可认定存在 ANAs。


其后科学家通过间接免疫荧光法发现,ANAs 的靶抗原主要为细胞核。ANAs 几乎成为了诊断 SLE 的必要条件。通过间接免疫荧光法筛查发现,99% 以上的 SLE 患者在其病程的某一阶段会表现为 ANAs 阳性


最近一些研究发现,ANAs 和其他一些自身抗体于 SLE 出现典型临床症状 10 年之前即可被检测到。


上述现象不仅存在于 SLE,在亚临床类风湿关节炎(RA)和 1 型糖尿病的相关研究中也得出了相似结论。


这些研究结果可能使得疾病更容易做到早期诊断,同时却又引出了另一个问题——仅仅检测这些自身抗体并不足以预测疾病:一般人群中 ANAs 或类风湿因子(RF)的阳性率超过了人群 SLE 或 RA 的发病率。


对无差别人群样本的研究发现,样本中至少为低滴度阳性的 ANAs 阳性率超过了 25%,而样本中 SLE 的发病率却不足 0.15%。


研究发现,除 ANAs 以外,其他类型的自身抗体也可出现在无症状的个体中。


这些结果提示自身抗体的存在并非代表疾病;相反,自身免疫反应可能是正常免疫应答的重要组成部分。


医学界需重新认识自身抗体对健康及疾病的作用。本文旨在分析无症状患者出现的 SLE 相关自身抗体是如何影响个体的健康与疾病状态,并进一步梳理疾病进展的触发因素。


SLE 以外的自身抗体——健康人的自身抗体


普通人群中 ANAs 阳性十分常见。不同地区的研究发现,约有四分之一的个体存在至少为低滴度(即免疫荧光法滴度≥1:40)的自身抗体阳性。


使用标准的免疫荧光法检测健康人群发现,约有 5% 健康人存在≥1:160 的 ANAs 阳性,其胞核染色主要为斑点型。其他一些研究还发现,有超过 2% 的人群会出现原本认为异常的 ANAs 滴度。


事实上,ANAs 中的一些特异性成分可能更多见于健康人而非自身免疫性疾病的患者。有研究发现,斑点型的自身抗体存在于近 9% 的健康人中,而 SLE 患者的阳性率仅为 3%。


在该研究中,有 6% 的桥本甲状腺炎患者的斑点型自身抗体阳性,其阳性率位列健康人群之后排第二位,甚至排在 SLE 之前。这也提示,至少有相当一部分临床表现正常的个体存在未被发现的甲状腺自身免疫反应。


流行病学研究发现,在 ANAs≥1:40 阳性的健康人群中,女性占主要部分,尤以四十至六十岁的女性为主,40-49 岁为峰值。尚有一些研究发现,超高滴度的 ANAs 可能仅见于女性。


众所周知,SLE 中的女性患者占总数的 80-90%,ANAs 阳性以女性多见这一特征,印证了健康人自身抗体阳性率差异与疾病发病率差异之间存在的相关性。


女性患者容易出现抗细胞核的自身免疫反应可能是其高发 SLE 的原因。


然而对于大多数 ANAs 阳性的女性来说,终其一生可能均未发生 SLE,这从另一个侧面提示,SLE 疾病以外的抗细胞核自身免疫反应也可能为女性带来有益的免疫应答。


ANAs 阳性与年龄之间的相关性不如其与性别之间相关性那样明确。2012 年的一项研究报道称,ANAs 阳性率与年龄增长之间存在正相关,在>70 岁的个体中 ANAs 的阳性率最高,但同时也有一些研究显示年龄与 ANAs 表达之间没有相关性。


药物介导的 ANAs 阳性主要发生于老年人群,但如发生在年轻人群中(尤其在<40 岁的年轻人),则需警惕其发展为结缔组织疾病的可能性。


一些研究关注了 ANAs 阳性率在种族和人种之间的差异。ANAs 阳性率在非西班牙裔黑种人群中有轻度升高。通过酶联免疫吸附法(ELISA)测定发现,美国黑人较其他种族的 ANAs 阳性值更高。


自身抗体的不同类型


除 ANAs 以外,临床表现正常的人群还被发现存在许多其他类型的自身抗体,其中至少有一部分个体已经处于自身免疫性疾病的早期阶段。


通过对既往储藏的血清样本进行回顾性检验发现,SLE 患者可在疾病诊断之前即存在多种自身抗体。来自美国和北瑞典的两项独立研究结果相似,均提示自身免疫反应会逐步进展。


抗 SSA/Ro 和抗 SSB/La 抗体的阳性可于临床症状出现之间被检出(平均出现在诊断前的 3.4 年),而抗双链 DNA 抗体(抗 dsDNA)阳性的出现时间则与诊断时间基本吻合(平均为诊断前的 1.2 年)。


在一项横断面人口学研究中发现,抗 SSA/Ro 抗体可在 4% 的 ANAs 阳性者中被发现,抗 SSA/Ro、抗 SSB/La、抗 argonaute-2 抗体、抗 U1RNP 抗体是 ANAs 中最常见的抗体,占总数的 7%。


总体来看,这些自身抗体主要见于女性。有些自身抗体,如抗 SSA/Ro 抗体,其阳性并不总与 ANAs 的阳性相关,所以在整体人群中这类抗体的阳性率可能更高。


自身抗体不断累积并最终导致患者发生典型的临床自身免疫疾病,但其背后的机制尚不明确。


SLE 与 100 多种不同的自身抗体有关,其检测的方法也很多。现有技术已可以从很少的血清样本中检测出多种不同类型的自身抗体。


使用这些技术对健康人群进行检测,尤其在对 ANAs 阳性的人群中,可发现更多的自身抗体。


疾病的发病风险


自身抗体的特征与其潜在的病理机制有关。例如,针对 DNA 的不同自身抗体介导的器官损害也有差异。这种差异性与抗体自身的特异性有关,当然也与自身抗原表位有关。


抗 DNA 抗体的恒定区表现抗原特异性,影响了狼疮性肾炎小鼠模型的生存率。抗 SSA/Ro 抗体同样存在异质性,根据 Ro52(52kDa Ro 蛋白)和 Ro60(60kDa Ro 蛋白)表位的不同分为两种亚型,与 SLE 患者临床症状的差异有关。


然而,自身抗体亚型对预测患者是否会发展为典型临床疾病的价值尚不明确。


分布于皮肤的自身抗体的靶蛋白(如桥粒核心糖蛋白、整联蛋白),在健康人皮肤中的含量低于 ANAs 的水平。


紫外线或其他坏境因素暴露导致了皮肤病变,这可能最早打破了自身抗原的免疫平衡。多形性日光疹患者可检测出暂时性的 ANAs 阳性,这一现象也支持了上述设想。


而对于疾病易感个体,通过这种方式诱导的 ANAs 水平升高可能是持续性的,最终导致了疾病的发病。


SLE 的不完全形式


多年来,SLE 的诊断主要围绕着一系列的临床症状和实验室指标。此前的 SLE 诊断标准形成于 1982 年,并于 1997 年进行了修正。


该标准主要包含了 11 条指标,当患者满足四条或四条以上指标时可考虑诊断 SLE。


在此 11 条指标中,有两条涉及到自身抗体,一条为:ANAs 阳性,另一条为:抗磷脂抗体、抗 dsDNA 抗体或抗 Sm 抗体中,任意一种抗体阳性。


最新的 SLE 诊断标准由 SLICC 工作组所提出,该标准仍要求患者的诊断满足四条指标,但至少需包含一项临床指标和一项免疫学指标。


该修订方案从侧面反映出 SLE 是一种既包括临床症状又涉及血清特异性改变的疾病。


在临床工作中,医师常能遇到一些病例,他们不能满足 SLE 诊断标准中的任意四条指标,但确实存在一些自身免疫紊乱的证据。这些患者需接受进一步的随访监测,有时他们需要开始接受治疗。


大约三十年前,这类患者被命名为不完全狼疮(ILE)。ILE 患者的诊断比较宽泛,例如,患者可能缺乏临床症状但仅存在两个被认为预示着 SLE 发病的免疫学指标异常,也有可能患者仅具有典型的光过敏表现和皮疹。


有多项研究发现,15-20% 的 ILE 患者在 5-10 年后可能进展为典型的 SLE。借由 ILE 的诊断,临床医师会更加重视具有 SLE 发展高风险的患者群体,同时也为探究疾病进展的早期阶段提供了可能。


不过直到目前,ILE 进展为 SLE 的高风险因素仍不明确,而这些预测信息可能是针对延缓 SLE 早期进展或完全逆转 SLE 早期阶段治疗的关键所在。


有研究发现,ILE 患者的自身免疫反应较普通人群更高,其一级亲属患有自身免疫性疾病的可能性也更高。


进一步分层分析发现,IgG 型自身抗体上的七个抗原决定簇与患者的临床症状有关,ILE 患者的相关指标较普通人群明显升高。


这些抗原决定簇包括自身抗体已知的自身抗原(包括 SSA/Ro、SSB/La、Jo-1)、胶原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)、组织特异性抗原(组织转谷氨酰胺酶、内因素)、核抗原(dsDNA、单链 DNA[ssDNA])、DNA 结合蛋白(Ku)、小核糖核蛋白(snRNPs)和组蛋白。


患者如携带具有 DNA 和 snRNP 抗原决定簇的自身抗体,则其满足 SLE 诊断标准的可能性更高。


这些研究结果提示 ILE 患者的自身免疫反应可能增强,其自身抗体的水平也升高,其中一些可能发展为 SLE,其他一些则可能发生组织特异性自身免疫性疾病。


自身抗体亚型


免疫球蛋白的主要几个亚型(IgA、IgE、IgG、IgM)均与自身免疫反应有关,但并非所有自身抗体均参与疾病的发病机制。大多数参与疾病发病机制的自身抗体属于 IgG 型,IgM 型自身抗体与疾病症状减少有关。


例如,IgM 型抗 DNA 抗体对狼疮鼠模型具有治疗益处,同时也与 SLE 患者肾损害发病率降低有关。


以细胞凋亡相关抗原为靶抗原的 IgM 型自身抗体对 SLE 患者也具有保护作用,其与疾病的活动性、器官损害及心血管事件发生率呈负相关。IgM 型自身抗体可能具有增强细胞凋亡抗原清除和免疫调控的作用。


SLE 自身免疫反应相关的 IgA 和 IgE 型自身抗体可能与狼疮性肾炎的发病及进展有关。


SLE 的发病导火索


健康人的 B 淋巴细胞也存在自身免疫反应已被广泛认知。B 细胞可在体外被活化并产生病理性自身抗体,如抗 dsDNA 抗体。


这表明具有自身免疫反应能力的 B 淋巴细胞可正常分布于健康人中,仅仅是并未被活化而已。越来越多的研究发现,诱导外周血自身免疫性 B 细胞活化产生自身抗体是亚临床自身免疫疾病进展的重要一环。


而此过程中的诱导因素并不明确,可能与雌激素、吸烟、药物、环境及病毒感染等因素有关。


例如,维生素 D 缺乏被认为与健康人的自身免疫功能紊乱有关,但此相关性是否增加临床疾病发病的风险亦不明确。


也有学者认为,佐剂介导了 SLE 的发病,SLE 的起病可能与紫外线暴露、毒素、增强细胞凋亡或自噬能力药物的代谢及活性氧有关;随后固有免疫和获得性免疫被激发,免疫细胞被活化并增殖,导致了自身抗体的产生以及促炎因子的上调,最终促进了自身免疫反应及自身免疫病的发生。


显然,更多的个体虽然经历了上述免疫反应,但并未最终发展为 SLE。所以进一步明确包括性别和基因风险因素在内的疾病易感性因素具有重要意义。


我们不仅可经此了解自身免疫的进程,也可认识到疾病从亚临床阶段发展到临床典型阶段的转变化。


在某一时刻,免疫反应的不断进展使患者迈过了 SLE 发病之槛,并最终导致了器官损害。SLE 相关损害的发生时间不可预测,疾病的损害可能于疾病得到正式诊断之前已经产生。


对具有发展为临床典型 SLE 或其他自身免疫病风险的患者,医师应早期进行可靠的鉴别,同时医师也应尽量避免对疾病进展的假阳性预测。如根据自身抗体或其他因素所制定的预测模型用于对无症状人群进行分析,必须对疾病进展的风险具有较高的特异性。


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2014-12-16 

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